Key Points
- APPH 평가 요소로서의 남용 가능성: FDA는 니코틴 전달 속도, 규모, 전반적인 노출 수준으로 정의되는 남용 가능성이 비록 전체 증거 평가의 한 부분일지라도 APPH 판단의 핵심 요소임을 강조했다.
- 핵심 증거로서의 임상 PK: FDA는 Cmax, Tmax, AUC를 포함한 제품별 임상 약동학(PK) 데이터가 남용 가능성을 평가하는 가장 강력한 증거이며, 주관적 평가 지표와 사용 형태(Topography) 데이터가 이를 보완한다고 강조했다.
- 비용과 불확실성에 대한 업계의 우려: 중소 제조업체들은 다회 세션 PK 연구에 수백만 달러가 소요될 수 있다고 밝히며, 명확한 수치 기준의 부재가 재정적 위험과 규제 예측 불가능성을 초래한다고 주장했다.
- '골디락스(Goldilocks)' 딜레마: 업계 대표들은 니코틴 전달량이 너무 높으면 남용 가능성에 대한 우려가 커지고, 너무 낮으면 APPH 기준에 따른 흡연 전환 잠재력을 입증하지 못할 수 있다는 규제적 균형 과제를 설명했다.
- 브릿징 및 모델링에 대한 FDA의 입장: FDA는 과학적으로 타당성이 입증된 브릿징 전략을 고려할 수 있으나, 제품 간 차이가 커질수록 이러한 접근법이 복잡해진다고 경고했다. 또한 관계자들은 PBPK 모델링이 현재 주요 증거 경로로 제공되지 않으며 제품별 강력한 검증이 필요하다고 언급했다.
2Firsts, 2026년 2월 11일
2월 10일 열린 미국 식품의약국(FDA)의 PMTA 원탁회의 약리학적 프로파일(Pharmacological Profile) 패널에서, 중소 전자 니코틴 전달 시스템(ENDS) 제조업체들은 남용 가능성을 평가하는 데 사용되는 약동학(PK) 연구의 비용, 실행 가능성 및 예측 가능성에 의문을 제기했다. 반면 FDA 관계자들은 중독 가능성이 해당 제품의 공중보건 보호 적합(APPH) 여부를 결정하는 필수 요소로 남아 있다고 강조했다.
FDA 담배제품센터(CTP) 과학실의 수석 과학 고문 대행인 린 헐(Lynn Hull) 박사가 진행을 맡은 이번 세션은 350인 미만 기업을 대상으로 한 FDA의 하이브리드 원탁회의 패널 III로 구성되었다. CTP 개별보건과학과의 수석 약리학자 캐롤라이나 라모아(Carolina Ramôa) 박사가 FDA 발표를 진행했으며, 이후 FDA 관계자들과 참여 제조업체 간의 원탁 토론이 이어졌다.
토론에 참여한 업계 대표로는 Charlie's Holdings, Inc.의 사외이사인 에드 카마인스(Ed Carmines) 박사, Maduro Distributors Inc.를 대리하는 Thompson Hine LLP의 파트너 에릭 N. 하이어(Eric N. Heyer), Custom Technologies Inc.를 대리하는 McKinney Regulatory Science Advisors의 CEO 윌리 J. 맥키니(Willie J. McKinney) 박사(D.A.B.T.), Breeze Smoke, LLC의 매니징 멤버 스티븐 하다드(Steven Haddad), Matrix Minds LLC의 CEO 샤르 오웬(Char Owen) 등이 포함되었다.
FDA, 약리학적 심사의 핵심 요소로 남용 가능성 정의
라모아 박사는 발표에서 CTP가 남용 가능성과 중독성에 초점을 맞춰 신규 담배 제품의 약리학적 프로파일을 평가하는 방식을 설명했다.
라모아 박사는 국립약물남용연구소(NIDA)와 일치하는 정의를 인용하며 "남용 가능성이란 어떤 물질이 중독을 유발하고 반복적으로 사용될 가능성을 의미한다"고 말했다. 그녀는 중독이 "부정적인 결과에도 불구하고 강박적인 약물 추구 및 사용을 특징으로 하는 만성 재발성 장애"라고 언급했다.
그녀는 담배 제품 사용자가 의존성을 발전시키고, 사용을 지속하며, 잠재적으로 다른 담배 제품에서 전환할 가능성의 정도를 이해하기 위해 FDA가 남용 가능성을 평가한다고 설명했다. 아울러 남용 가능성은 여러 과학 분야를 통합하는 광범위한 APPH 평가의 '한 부분'이라고 덧붙였다.
라모아 박사는 니코틴이 담배 제품의 주요 중독성 물질이며, 뇌에 전달되는 니코틴의 '속도, 정도, 총량'이 남용 가능성에 중대한 영향을 미친다고 강조했다.
PK 연구 설계: 정량적 및 정성적 측정 지표
남용 가능성을 평가하기 위한 기관의 가장 일반적인 임상 접근법은 신제품을 남용 가능성이 알려진 비교 제품(일반적으로 참가자가 평소 피우던 일반 연초 담배[UB])과 비교하는 다회 세션, 무작위 배정, 교차 연구를 포함한다.
이러한 연구는 다음과 같은 약동학적 매개변수를 사용하여 급성 니코틴 노출을 측정한다:
- Cmax (최고 혈중 니코틴 농도),
- Tmax (Cmax 도달 시간), 및
- AUC (혈중 니코틴 농도-시간 곡선 아래 면적).
만성 노출은 며칠 동안 혈액이나 소변의 총 니코틴 당량(TNE)을 측정하여 평가할 수도 있다.
그러나 라모아 박사는 PK 지표만으로는 불충분하다고 말했다. 남용 가능성 평가는 '정량적 측정과 정성적 측정의 교차점'에 의존한다. 혈중 니코틴 수치 외에도 연구에는 약물 선호도, 만족도, 갈망, 금단 증상 완화, 재사용 의향 등 주관적 효과를 평가하는 검증된 설문지가 포함된다.
흡입 횟수, 흡입량, 흡입 시간, 흡입 간격 등을 포함한 사용 형태(Use topography)도 측정된다. 라모아 박사는 숙련된 ENDS 사용자가 미경험 사용자에 비해 동일한 기기에서 더 높은 니코틴 노출을 얻을 수 있으므로 참가자 선택이 중요하다고 강조했다.
연구 대상 모집단 및 연구 결과의 신뢰도
신청자는 의도된 사용자 집단과 실제 예상 사용자 집단을 모두 포함하여 선택한 연구 대상 모집단의 타당성을 입증해야 한다. ENDS에 대한 사전 경험은 니코틴 노출과 주관적 반응에 영향을 미쳐 연구 결과의 해석에 영향을 줄 수 있다.
FDA 관계자들은 표본 크기 고려 사항도 강조했다. 표본 크기가 충분하지 않으면 결과 지표에 대한 신뢰도가 떨어지고 오해의 소지가 있는 결과가 나올 수 있다고 지적했다. 연구의 품질과 설계는 전체 증거 평가에서 결과가 얼마나 큰 비중을 갖는지에 영향을 미친다.
제품별 정보 및 브릿징(Bridging)
라모아 박사는 제품별 임상 데이터를 남용 가능성을 결정하는 '가장 강력한 원천'으로 꼽았다. 제품군의 모든 제품에 대해 이러한 데이터를 사용할 수 없는 경우, 신청자는 테스트된 제품의 데이터를 테스트되지 않은 제품으로 브릿징(연계)하려 시도할 수 있다.
브릿징을 위해서는 제품 간 차이점을 식별하고, 이러한 차이점이 니코틴 노출, 주관적 효과, 사용 행동을 포함한 남용 가능성 지표에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지(또는 미치지 않는지) 설명하는 근거 기반의 논리가 필요하다. 브릿징이 적절하지 않은 경우 해당 데이터는 "심사에서 고려되지 않을 것"이라고 그녀는 말했다.
남용 가능성에 영향을 미치는 것으로 알려진 제품 특성에는 니코틴 농도 및 제형(예: 프리베이스 대 니코틴염), 향료, 기기 유형 및 출력, PG/VG 비율 등이 포함된다.
라모아 박사는 니코틴 농도, 향료 또는 기기 출력의 변경 등 테스트된 제품과 테스트되지 않은 제품 간의 제품 특성 차이가 많을수록 브릿징이 더욱 어렵고 복잡해진다고 경고했다.
임상 PK 연구와 사용 행동 연구가 가장 유용한 브릿징 정보를 제공하지만, 명시적인 과학적 근거가 뒷받침되는 경우 기계 생성 에어로졸 데이터, 성분 유사성(Homology), 발표된 문헌 등도 수용될 수 있다.
라모아 박사는 1%, 3%, 5% 니코틴 농도 제품을 임상 테스트하고, 여러 농도에 걸쳐 대표적인 노출 및 사용 행동이 입증된 경우 2% 및 4% 제품으로 데이터를 브릿징하는 가상의 예를 들어 이 개념을 설명했다.
제조업체, 비용·기준치·모델링에 대해 FDA 압박
원탁 토론에서 업계 대표들은 남용 가능성 연구를 둘러싼 재정적 및 규제적 불확실성에 대해 우려를 제기했다.
'골디락스' 딜레마
에릭 하이어는 제조업체들이 직면한 이른바 '골디락스 문제'를 설명했다. 제품이 일반 연초 담배와 비슷하거나 더 높은 수준의 니코틴을 전달하면 과도한 남용 가능성이 있는 것으로 간주될 수 있고, 니코틴 전달량이 현저히 적으면 성인 흡연자가 완전히 전환하지 못해 위해 저감 목표가 훼손될 수 있다는 것이다.
하이어는 FDA가 Cmax나 기타 PK 지표를 평가할 때 암묵적인 기준치(임계값)를 적용하는지 여부를 물으며 "기준선이 있는가?"라고 질문했다.
FDA 관계자들은 구체적인 수치 기준을 제시하는 것을 거부했다. 그들은 특정 니코틴 노출 수치가 제품을 자동으로 만족시키거나 실격 처리하지 않는다고 밝혔다. 대신 니코틴 노출이 일반 연초 담배를 초과하는 경우, 신청자는 왜 이러한 높은 노출이 추가적인 건강 위험을 초래하지 않는지 설명해야 한다고 말했다. 관계자들은 남용 가능성이 APPH의 한 요소일 뿐이며 독성학, 화학 및 인구 집단 수준의 영향과 함께 고려되어야 한다고 거듭 강조했다.
한 참가 제조업체는 수백만 달러 규모의 임상 연구 투자를 앞둔 중소기업에게 이러한 결정과 관련된 불확실성은 "엄청난 좌절감"을 안겨준다고 표현했다.
비용, 독성학 및 예측 가능성
윌리 맥키니는 유해 및 잠재적 유해 성분(HPHC) 및 독성 프로파일이 일반 연초 담배보다 현저히 낮은 제품에 대해 왜 여전히 고비용의 PK 연구 수행을 요구하는지 의문을 제기했다.
FDA 관계자들은 남용 가능성이 APPH 프레임워크 내에서 별도의 과학 분야를 대표한다고 답변했다. 화학 및 독성학 데이터가 유해 성분에 대한 노출 감소를 시사하더라도, 기관은 제품의 중독 가능성과 지속적인 사용 가능성을 여전히 파악해야 한다는 것이다. 남용 가능성은 단순히 더 낮은 HPHC 수치만으로 추론할 수 없다고 그들은 말했다.
여러 업계 참가자들은 명확한 기준치의 부재로 인해 심사 과정이 "움직이는 과녁 수준을 넘어 과녁 자체가 아예 없는 것처럼 느껴진다"고 주장했다.
FDA 대표단은 ENDS 카테고리가 광범위한 기기와 제형을 포괄하므로 획일적인 수치 기준을 적용하기 어렵다고 재차 강조했다. 그들은 남용 가능성 평가가 화학, 공학, 행동과학 및 기타 분야의 과학자들이 참여하는 다학제적 프레임워크 내에서 수행된다고 언급했다. 심사 결정은 여러 단계의 승인을 거치며 단일 심사관에 의해 내려지지 않는다고 밝혔다.
PBPK 모델링 및 대안적 접근법
참가자들은 또한 pH 및 에어로졸 질량과 같은 제품 특성을 기반으로 니코틴 노출을 예측함으로써 생체 기반 약동학(PBPK) 모델링이 값비싼 임상 연구의 필요성을 줄일 수 있는지 질문했다.
업계 참가자들은 물리화학적 특성을 활용해 니코틴 노출을 모델링하고 규제 평가에 정보를 제공할 수 있다는 사울 쉬프만(Saul Shiffman) 등의 연구를 언급했다.
FDA 관계자들은 신청자가 주요 증거로 신뢰할 수 있는 모델을 현재 제공하고 있지 않으며, 어떠한 모델링 접근법이든 적용 가능성을 입증하는 강력한 제품별 과학적 근거가 필요하다고 강조했다.
투명성 및 과학적 대화
일부 제조업체는 심사 결과의 인지된 주관성과 신청서 간의 편차에 대해 우려를 표명했다.
행동 및 임상 약리학 부서장인 메건 슈뢰더(Megan Schroeder) 박사는 남용 가능성 평가가 CTP 과학실 내에서 광범위한 내부 논의와 검토를 거친다고 말했다. 그녀는 이 과정이 다단계 과학적 심사와 학제 간 의견 수렴을 포함하는 반복적인 과정이라고 설명했다.
기관은 또한 적절한 경우 결함 통지서(Deficiency letter)를 발행하기 전에 데이터 공백을 해결하기 위해 심사 과정, 특히 과학적 심사 단계에서 신청자와의 과학적 대화를 늘리고 있다고 밝혔다.
약리학적 프로파일 패널이 마무리되면서 FDA 관계자들은 남용 가능성 데이터가 APPH 결정을 뒷받침하는 전체 증거의 맥락에서 고려되어야 한다고 거듭 강조했다. 제조업체들은 보다 명확한 기준치와 더 높은 비용 예측 가능성을 촉구했으나, FDA는 제품별 증거와 과학적 근거가 평가 프레임워크의 핵심으로 유지된다는 입장을 고수했다.
(커버 이미지는 FDA의 PMTA 원탁회의 라이브스트림 캡처 화면입니다.)
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